Điều trị nội tiết trong ung thư tiền liệt tuyến

Điều trị hormon ung thư tiền liệt tuyến dựa trên nguyên tắc đây là loại ung thư phụ thuộc vào hormon, ý tưởng này được đưa ra bởi Huggins và Hodges năm 1939, và sau đó 2 người này ược giải Nobel y học năm 1967.

Kiểm soát về mặt hormon của tiền liệt tuyến chủ yếu dựa vào androgen và trên hết là testosteron. Testosteron là chiếm 95% androgen lưu hành và được tổng hợp chủ yếu ở tinh hoàn do tế bào Leydig dưới sự thúc đẩy bởi LH của tuyến yên. Và sự tiết LH được kiểm soát bởi sự tiết LH-RH của vùng hạ đồi với hình thức tiết ra từng chập. Và có một phần hormon nam này được tiết ra bởi tuyến thượng thận 10%. Testosteron được tiết thụ động trong bào tương, và dưới tác động của enzym 5-alpha-reductase nó sẽ chuyển thành DHT.

Mục tiêu của điều trị là kháng lại hoạt động của androgen bằng phẫu thuật, bằng estrogen, bằng chất đồng vận LH-RH hoặc chất chống androgen

Ức chế androgen Ức chế sản xuất androgen Trục hạ đồi – tuyến yên Tại tinh hoàn Ức chế tiết LH Đồng vận LH-RH Cắt tinh hoàn Estrogen Ức chế hoạt động ngoại vi của androgen Kháng androgen steroid -         Kháng gonadotrope trung ương ( -LHRH – LH) -         Hoạt động ngoại vi: ngăn thụ thể androgen Kháng Androgen không steroid -         Hoạt động ngoại vi ngăn thụ thể androgen -         Testosteron bình thường hoặc tăng

Khi có di căn có nghĩa là ung thư không còn trị được, và mục tiêu của điều trị trong giai đoạn này là ( ức chế androgen, xạ trị, hoá trị) làm cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân có tác dụng điều trị hỗ trợ, điều trị triệu chứng.  Tế bào ung thư, tiết ra PSA là từ tiền liệt tuyến và từ mô di căn. 

Trong điều trị di căn, đáp ứng toàn diện của ức chến androgen là 80% với sự mất nhanh đau và giảm nhanh PSA. 80% bệnh nhân sẽ qua giai đoạn kháng hormon trong vòng 2 năm. Trong những trường hợp khu trú, kháng hormon cũng sẽ được cho vì bệnh nhân quá lớn tuổi. Sự phát triễn kháng hormon là vấn đề nan giải khi sử dụng tất cả các hình tức điều trị hormon. Sau khi xuất hiện kháng hormon, 50% bệnh nhân sẽ chết trong vòng 1 năm, và phần lớn không sống quá 2 năm. PSA mỗi 6 tháng là chỉ số tin tưởng theo dõi hormon điều trị. PSA sau 6 tháng sau điều trị đầu tiên dưới 1,5 ng/ml là dấu hiệu tiên lượng tốt. 

Cắt tinh hoàn phẫu thuật

Có thể thực hiện cắt tinh hoàn 2 bên hoặc chỉ nạo chủ mô của tinh hoàn ( pulpectomie ) hai bên. Hậu quả làm giảm ham muốn tình dục, cơn nóng bừng. Ngày nay ít thực hiện vì nguy cơ phẫu thuật vì bệnh nhân thường là lớn tuổi, và ảnh hưởng tâm lý. Vẫn còn là điều trị chính trong những trường hợp ung thư giai đoạn cuối chèn ép tuỷ, đau...

Estrogen

Hiện nay hiếm khi sử dụng, là điều trị ưa thích cho ung thư di căn. Tác dụng phụ là vú to, giảm ham muốn tình dục, tắt tĩnh mạch. Chống chỉ định khi bệnh nhân có tiền căn thuyên tắt tĩnh mạch.

• Diethylstilbestrol ( DES) là loại estrogen thường được sử dụng. Liều lượng 1 mg/ngày ( Distilbene, 1mg), DES không có nguy cơ tim mạch so với giả dược. Khicho nên kết hợp chất chống kết tập tiểu cầu (Kardegic 160, 1/ngày)
• Fosfestrol là một dẫn xuất tan trong nước của DES, cho bằng đường uống (ST-52 100mg) hoặc cho qua tĩnh mạch (ST-52 250mg/5ml)
• Estramustine ( Estracyt)  là dạng kết hợp estrogen và moutard azote ( 2 viên, 2 lần ngày xa bữa ăn.

Đồng vận LH-RH

Khi nghiên cứu cấu trúc LH-RH người ta chế tạo chất có cấu trúc tương tự nhưng mạnh hơn LH-RH tự nhiên. Ban đầu kích thích tuyến yên, sau đó làm giảm LH-RH thứ phát dẫn đến giảm testosteron huyết tương giống như cắt hai tinh hoàn, khi điều trị sự giảm này sẽ được duy trì. Được cho vào cơ thể dưới dạng tiêm chích phóng thích chậm, hàng tháng, 2 thàng, 3 thàng, 6 tháng.

Nguy cơ nặng thêm "flare-up"do thuốc kích thích ban đầu những thụ thể làm đau xương, yếu, tê chidưới, chèn ép tuỷ, để phòng ngừa ta nên cho antiandrogen phối hợp trong vòng 3 tuần lễ đầu, bắt đầu 8 ngày trước khi cho analogue LH-RH 

Kháng androgen ( antiandrogen )

Ức chế chuyển hoá trong tê bào của androgen, vì thể có tác dụng ức chế hoạt động androgen ở cơ quan đích.

Vú to khi đang điều trị Casodex. Bicalutamide tăng testosteron máu và chuyển testosteron thành 17-beta-oestadiol bằng phản ứng aromisatisation trong mô ngoài hệ sinh dục (extra-gonade). Những estrogen này làm tăng mô tuyến vú. Anti-estrogen tamoxifene có thể ngăn ngừa chứng vú to trong 70%các trường hợp. Với liều lượng tamoxifene 10-20mg /ngày liên tục. 

Chặn androgen toàn phần

Chặn androgen toàn phần bao gồm kết hợp, đã sử dụng trong vài tuần 1 kháng androgen (anti-androgen) với 1 đồng vận LH-RH ( hoặc cắt tinh hoàn). Mục tiêu là kháng luôn androgen có thể tiết ra từ tuyến thượng thận DHEA chuyển thành DHT. Mục tiêu này kháng androgen từ tuyến thượng thận nếu cắt tinh hoàn thông thường có thể không đạt được. Hình thức điều trị rất được bàn cãi trong nhiều năm.

Một thử nghiệm NCI, 1300 bệnh nhân (NCI 0105) thấy không có cải thiện có ý nghĩa thời gian sống còn hay cải thiện thời gian sống còn không bệnh ở bệnh nhân cắt tinh hoàn kết hợp với antiandrogen flutamide, khi so sánh với cắt tinh hoàn kết hợp với giả dược.

Trong một phân tích meta gom nhiều nghiên cứu trước năm 1989 (22 nghiên cứu, 5710 bệnh nhân ), thời gian sống còn của bệnh nhân kèm hay không kèm chẹn toàn bộ là giống nhau trong 2 năm đầu, và khác nhau về thời gian sống sau 5 năm không có ý  nghĩa.  ( khác nhau 3,5%). Trong đó, nghiên cứu như thế thấy chẹn hoàn toàn đem lại lợi ích ở bệnh nhân có di căn ít.

Vì vậy chẹn hoàn toàn có ứu điểm không bàn cãi nếu chúng ta ử dụng antiandrogen không steroid, nếu đó là bệnh di căn ít và nếu tác dụng ngoại ý của anti-androgen hiếm. 

Điều trị ngay hay chậm trễ

Nghiên cứu MRC ( Medical Research Council), gồm 938 bệnh nhân so sánh điều trị ngay ới điều trị chậm trễ.

• Tiến triễn từ M0 sang M1 chậm trễ đáng kễ nếu điều trị ngay
• Giữa những bệnh nhân M1, đau xương sẽ đến rất chậm nếu điều trị ngay.
• Tiến triễn tại chỗ rất nhanh nếu điều trị chậm trễ, và số bệnh nhân phải cắt đốt nội soi vì bí tiểu ( bệnh tiến triễn) thường tăng ở nhóm điều trị chậm trễ
• Có sự gia tăng đáng kể di căn xương, tắt niệu quản, chèn ép tuỷ ở nhóm điều trị chậm trễ. 

  Nguồn: Sách Mémento d'urologie, tác giả Thierry Flam và emedicine.medscape.com/urology