THẬN VÀ NIỆU QUẢN Ứ NƯỚC

Thận và niệu quản ứ nước là tình trạng bệnh lý thường gặp trên lâm sàng, không chỉ nhà niệu học gặp bệnh này thường xuyên mà bác sĩ khoa cấp cứu, người chăm sóc sức khoẻ ban đầu cũng hay gặp phải. Thận ứ nước được định nghĩa như là sự căng trướng hệ thống đài bể thận do hậu quả của sự tắt nghẽn nước tiểu dưới bể thận hay niệu quản. Niệu quản ứ nước cũng được định nghĩa như tình trạng dãn niệu quản.

Hiện diện của tình trạng ứ nước như vậy có thể là bệnh lý hay sinh lý. Có thể là hậu quả của tắt nghẽn hay không có tắt nghẽn. Tắt nghẽn đường tiết niệu có thể chức năng hay giải phẫu học, nếu gây tổn thương thận gọi là bệnh lý thận do tắt nghẽn (obstructive nephropathy). Vì vậy thận ứ nước và tắt nghẽn không thể sử dụng thay thế nhau được. Nguyên nhân của tình trạng ứ nước này khác nhau giữa người lớn và trẻ sơ sinh.

Thận niệu quản ứ nước có thể là mãn tính hay cấp tính, một bên hoặc hai bên. Phần lớn do tắt nghẽn giải phẫu học ( van niệu đạo, hẹp tại vị trí khúc nối niệu quản-bàng quang hay niệu quản -bể thận) chiếm phần lớn nguyên nhân ứ nước ở trẻ em.

Người lớn thường có nguyên nhân do sỏi, phì đại tiền liệt tuyến, ung thư vùng chậu hay vùng sau phúc mạc, sỏi là nguyên nhân chủ yếu của bệnh nhân lớn tuổi.^{[1, 2]}

Thận và niệu quản ứ nước có thể thấy ở phụ nữ mang thai. Thận ứ nước có thể do ảnh hưởng của progesterone và sự ép cơ học của tử cung vào niệu quản. Bên phải bị nhiều hơn bên trái có thể thấy tới 80% phụ nữ có thai.^[3] Sự ứ nước này có thể thầy được bằng siêu âm vào tam cá nguyệt thứ 2, và tự hết sau sinh 6-12 tuần.

Sinh lý bệnh

Thận ứ nước có thể do tắt nghẽn chức năng hay giải phẫu học của dòng nước tiểu. Sự bế tắt này có thể bất kỳ vị trí nào của đường tiết niệu từ miệng niệu đạo cho đến thận. Tăng áp lực trong niệu quản đưa đến thay đổi áp lực lọc của cầu thận (GFR) giảm đáng kể sau vài giờ tắt nghẽn cấp tính. Sự giảm này còn kéo dài vài tuần ngay cả không còn tắt nghẽn nữa. Chức năng trao đổi ion và cô đặc hay pha loãng  nước tiểu thay đổi đáng kể. Thời gian có tể phục hồi phụ thuộc vào thời gian tắt nghẽn. Tắt nghẽn mãn tính kéo dài làm hư hại chức năng thận nặng.

Tắt nghẽn tăng áp lực trong niệu quản dẫn đến dòng nước tiểu ngược chiều từ bể thận vào tĩnh mạch hay bạch huyết. Thay đổi đại thể trong hệ thống tiết niệu phụ thuộc vào thời gian, mức độ và vị trí của tắt nghẽn. 

Nếu tắt niệu quản xa làm cho niệu quản ngoằn ngoèo.

Để phân biệt thận ứ nước mạn tính hay cấp tính, cấp tính khi mà sau khi chữa trị hết tắt nghẽn là chức năng thận về bình thường. Trong khi đó tắt nghẽn mãn tính là khi đó chức năng thận không còn phục hồi sau khi hết tắt nghẽn. Trong thì nghiệm với chó, tắt nghẽn cấp tính sau 2 tuần hết tắt nghẽn thì chức năng thận hoàn toàn về bình thường. Tuy nhiên nếu tắt nghẽn hơn 6 tuần, chức năng thận mất đi không hồi phục được. Mặc khác khi tắt nghẽn mãn tính, áp lực sẽ chèn ép nhú thận, làm mỏng chủ mô thận. Cuối cùng teo chủ mô thận.

Vị thể thấy ống thận dãn và biểu mô của ống thận dẹt. Tăng trưởng mô xơ xung quanh ống thận. 

Khám lâm sàng

Hỏi bệnh sử

• Ở người lớn

Triệu chứng phụ thuộc vào tắt nghẽn mạn tính hay cấp tính. Với tát nghẽn cấp tính thường hay có đau, đau do căng trướng cấp tính của bàng quang, hệ thống góp, hoặc bao thận. Đau thường rất ít hay không có nếu có tắt nghẽn một phần và từ từ ( như trong tắt nghẽn do hẹp khúc nối hay do ung thư chèn ép). Đau thường rất dữ dội trong cơn đau quặn thận. Vị trí của tắt nghẽn quyết định vị trí của cơn đau. Tắt nghẽn niệu quản trên hay bể thận thường đau lưng, nhưng khi tắt nghẽn niệu quản dưới gây đau lan xuống vùng chậu, bìu hay môi lớn.  

Liên quan tới suy thận, nếu bệnh nhân có tắt nghẽn hoàn toàn hai bên có thể có suy thận cấp hoặc suy thận mạn tính. Nếu suy thận mạn tính có thể sẽ không có triệu chứng, thử nước tiểu có kết quả bình thường.^[1]

Bệnh nhân có thể có vô niệu. Mặc dù nước tiểu có thể giảm trong bất kỳ thể nào của suy thận, vô niệu thường xảy ra trong 2 tình huống, tắt nghẽn hoàn toàn hoặc bệnh nhân rơi vào tình trạng sốc. Nguyên nhân hiếm của vô niệu là hội chứng uré máu cao ly giải máu (hemolytic-uremic syndrome), hoại tử vỏ thận, tắt động mạch thận 2 bên, viêm cầu thận diễn tiến nhanh, đặc biệt bệnh lý kháng thể chống lại màng đáy của cẩu thận (GBM).  

Bệnh sử có tiểu máu có thể nghĩ tới khả năng sỏi hay ung thư đâu đó trong hệ thống tiết niệu

Bệnh sử tiểu đường hay sốt

Bệnh sử thận độc nhất là những tình huống nguy hiểm

Thận ứ nước có thể diễn tiến âm thầm, không có triệu chứng, như là hậu quả của bệnh lý mãn tính vùng chậu tiến triển, hay tắt nghẽn ngõ ra của bàng quang.

Thận ứ nước 2 bên đối xứng có thể là nguyên nhân ở phía dưới liên quan tới bàng quang, như tắt nghẽn bàng quang do tiền liệt tuyến  

• Bệnh nhân là trẻ em

Thận ứ nước nguy hiểm có thể chẩn đoán tiền sản bằng siêu âm vào tuần thứ 12-14.^[7] Mặc dù dãn bể thận là thoáng qua, tình trạng sinh lý xảy ra trong hầu hết trường hợp, tắt nghẽn đu6ồng tiểu hay trào ngược bàng quang niệu quản thường gặp.

Hầu hết thận ứ nước chẩn đoán tiền sản được thường có triệu chứng âm thầm lúc sinh.

  

Khám lâm sàng

Khi ứ nước nhiều thận có thể sờ thấy được

Khi thận ứ nước 2 bên có thể có phù chi dưới. Ấn đau vùng hông lưng có thể có

Có thể sờ thấy bàng quang căng là bằng chứng có tắt nghẽn tiết niệu dưới

Thăm trực tràng để đánh giá tiền liệt tuyến, có nhân cứng bất thường của tiền liệt tuyến hay không, trương lực cơ thắt hậu môn 

Ở trẻ em, khám lâm sàng đặc biệt ở trẻ sơ sinh, có thể giúp đánh giá bất thường bẩm sinh kết hợp với thận ứ nước do siêu âm tiền sản. Những dấu hiệu này bao gồm

• Bụng có một khối có thể do tắt nghẽn hoặc thận đa nang multicystic dysplastic kidney (MCDK).
• Bàng quang có thể sờ được ở trẻ em nam, đặc biệt sau khi tiểu, có thể là van niệu đạo sau
• Trẻ em nam có hội chứng prune belly (bụng quả mận) sẽ có yếu cơ thành bụng và tinh hoàn không xuống.
• Có bất thường ống tai ngoài thường có nguy cơ cao về bất thường bẩm sinh đường tiết niệu (congenital anomalies of the kidney and urinary tract - CAKUT).
• Có duy nhất 1 động mạch cuốn rốn thì có tăng nguy cơ CAKUT, đặc biệt VUR

Nguyên nhân

Có rất nhiều nguyên nhân của thận và niệu quản ứ nước. Phân loại có thể phụ thuộc vào nguyên nhân nội sinh, ngoại sinh hay chức năng

Niệu quản

Nguyên nhân nội sinh như sau:

• Hẹp khúc nối niệu quản- bể thận
• Hoại tử nhú thận
• Nếp gấp niệu quản
• Van của niệu quản
• Trào ngược bàng quang niệu quản
• Hẹp niệu quản ( do nguyên nhân thầy thuốc)
• Máu cục
• Polýp niệu quản lành tính
• Bướu niệu quản
• Cầu nấm ( fungus ball)
• Sỏi niệu quản
• Nang niệu quản
• Lạc nội mạc tử cung
• Lao
• Niệu quản sau tĩnh mạch chủ

Nguyên nhân niệu quản chức năng như sau:

• Nhiễm trùng gram âm
• Bàng quang thần kinh

Nguyên nhân ngoại sinh của niệu quản bao gồm

• Lymphoma sau phúc mạc
• Ung thư cổ tử cung
• Xơ hóa sau phúc mạc
• Ung thư tiền liệt tuyến
• Phình động mạch chủ bụng
• Bệnh viêm đại tràng
• Hội chứng tĩnh mạch buồng trứng
• Niệu quản sau tĩnh mạch chủ
• Sa tử cung
• Có thai
• Cột nhầm niệu quản trong lúc mỗ
• Nang buồng trứng
• Viêm túi thừa đại tràng
• Áp xe buồng trứng và vòi trứng
• Xuất huyết sau phúc mạc
• Lymphocele
• Pelvic lipomatosis
• Xạ trị
• Tụ nước tiểu sau phúc mạc

Bàng quang

Nguyên nhân nội sinh của bàng quang như sau:

• Ung thư bàng quang
• Sỏi bàng quang
• Co thắt cổ bàng quang
• Sa bàng quang
• Phì đại cổ bàng quang nguyên phát
• Túi thừa bàng quang

Nguyên nhân chức năng của bàng quang

• Bàng quang thần kinh
• Trào ngược bàng quang niệu quản

Nguyên nhân ngoài bàng quang có thể lipomatosis

Niệu đạo

Nguyên nhân nội tại của niệu đạo bao gồm

• Hẹp niệu đạo
• Van niệu đạo
• Túi thừa niệu đạo
• Teo niệu đạo
• Môi lớn dính với nhau
• Niệu đạo đóng thấp hay niệu đạo đóng cao

Nguyên nhân niệu đạo ngoại sinh bao gồm

• Phì đại tiền liệt tuyến
• Ung thư tiền liệt tuyến
• Ung thư niệu đạo hay ung thư dương vật
• Hẹp da quy đầu

Xét nghiệm

Tổng phân tích nước tiểu để đánh giá dấu hiệu nhiễm trùng. Tiểu ra mủ đó là dấu hiệu của nhiễm trùng. Tiểu máu vi thể có thể là dấu hiệu của bướu hoặc sỏi. Xét nghiệm cống thức máu có thể thấy bạch cầu cao, tình trạng nhiễm trùng cấp tính.

Hóa học máu có thể thấy tình trạng suy thận tăng BUN và creatinine, là hậu quả của tắt nghẽn niệu quản 1 hoặc 2 bên. Tăng kali máu có thể là dấu hiệu của tình trạng đe dọa tính mạng.

Hình ảnh học

Ở người lớn

Chẩn đoán tắt nghẽn rất quang trọng vì khi chậm trễ giải quyết bế tắt có thể dẫn đến suy thận không hồi phục được. Đặt thông tiểu nên tiến hành ngay nếu nghi ngờ có hẹp cổ bàng quang. Tắt nghẽn có thể là dạng mãn tính hay cấp tính. Triệu chứng bao gồm đau trên xương mu, bàng quang sờ được, hoặc ở bệnh nhân lớn tuổi không giải thích được tình trạng suy thận.

Xét nghiệm x-quang sử dụng để loại trừ vị trí tắt nghẽn của niệu quản hoặc trên. Những phương pháp này phụ thuộc vào độ ứ nước của hệ thống bài tiết. Rất quang trọng để nhớ rằng, tắt nghẽn xảy ra trong 3 hình thức sau: 

• Trong vòng 1-3 ngày, hệ thống bài tiết thường chưa dãn. Có thể chẩn đoán bằng siêu âm Doppler, có thể tăng chỉ số kháng của thận bị bệnh so với thận đối diện.^[8] Không thể đánh giá khi tắt nghẽn 2 bên.
• Khi hệ thống bài tiết bị nghẹt trong vùng sau phúc mạc bởi bướu sau phúc mạc hay do xơ hóa. Trong tình hống này có thể có thận ứ nước nhưng niệu quản không dãn. xơ hoá sau phúc mạc có thể vô căn hay có liên quan với tình trạng sử dụng beta-blocker, methysergide, ung thư hay rối loạn mô liên kết, hay phản ứng xơ hoa xung quanh thận ghép.^[9]  Vì thế mà chẩn đoán suy thận của thận ghép do tắt nghẽn không triệu chứng có thể dựa vào sinh thiết thận, cho thấy hình ảnh dãn ống thận lan tỏa hơn là dấu hiệu thải ghép hay độc thận do cyclosporine.
• Khi tắt nghẽn nhẹ thường thì chưa có suy chức năng thận

Siêu âm là xét nghiệm rất tốt để chẩn đoán thận ứ nước, không phải tiêm chất cản quang. Có thể chẩn đoán một ố nguyên nhân của thận ứ nước cũng như phát hiện được thận đa nang

CT scan nếu siêu âm không nhìn rõ thận, hay nguyên nhân chưa xác định được trên siêu âm. Kết hợp siêu âm, KUB và CT scan có thể chẩn đoán nguyên nhân tới trên 90%.^[11] Tuy nhiên cũng phải chú ý dương tính giả của siêu âm rất cao 25%.

Chụp x-quang hệ niệu có cản quang có một số ưu điểm so với siêu âm. Dương tính giả thấp, có thể xác định vị trí tắt nghẽn, có thể phát hiện những bệnh lý phối hợp như hoại tử nhú thận, hoặc tắt nghẽn đài thận do nhiễm trùng trước đó.^[11]

Trong vài trường hợp, một trong các xét nghiệm trên thấy ứ nước nhưng không có tắt nghẽn. Có thể gặp phụ nữ có thai, niệu quản to do lúc trước có trào ngược hoặc dãn niệu quản không có tắt nghẽn. Những bệnh nhân này đi khám đau lưng vì vậy nên trả lời 2 câu hỏi:

• Có tắt nghẽn không?
• Đau này có phải do tắt nghẽn không?

Trong trường hợp này 3 xét nghiệm nên làm là xạ hình thận có sử dụng lợi tiểu, UIV, và khảo sát dòng tiểu và áp lực thấm (perfusion pressure flow).

Ở trẻ em

Chẩn đoán tiền sản

Phát hiện thận ứ nước trẻ em thường phát hiện ở tam cá nguyệt thứ 2, tiêu chuẩn là dãn bể thận hơn 4 mm, nhẹ 4-10mm thường gặp ở bệnh Down hay bất thường nhiễm sắc thể.  Nên khảo sát toàn bộ hệ bài tiết thận. Có thể gặp ở bào thai bìnht hường thận ứ nước nếu mẹ uống nhiều nước^[15]

Nếu thấy ứ nước phải đánh giá những tiêu chuẩn sau, để tìm nguyên nhân:

• Độ ứ nước
• Một bên hay hai bên
• Niệu quản có dãn không.

Chẩn đoán sau sinh

Thời gian làm siêu âm khảo sát phụ thuộc vào mức độ ứ nước phát hiện tiền sản. Không nên siêu âm trong 2 ngày đầu sau sinh. Thận ứ nước 1 bên mà tiền sản không phát hiện được nên đánh giá tuần 1-4 sau sinh. 

VCUG đặt thông niệu đạo vào bàng quang bơm thuốc và cho bé đi tiểu để đánh giá bàng quang niệu đạo lúc đi tiểu.

Làm xạ hình thận có lợi tiểu được thực hiện khi thấy thận ứ nước, trên VCUG không chứng minh có trào ngược bàng quang niệu quản

Đánh giá chức năng thận riêng lẻ là xét nghiệm đánh giá độ giảm chức năng thận, ở bệnh nhân có ứ nước thận 1 bên. Nếu thận bị bệnh và thận không bệnh có chức năng như nhau thì nên điều trị bảo tồn.

Cộng hưởng từ hệ niệu (Magnetic resonance urography- MRU) ngày càng phổ biến chẩn đoán bệnh bẩm sinh như hội chứng khúc nối.^{[23, 24]} Có thể đánh giá tốt giải phẫu của hệ tiết niệu và chọn đường mỗ thích hợp.

Điều trị thuốc

Vai trò của điều trị thuốc trong thận ứ nước chủ yếu là kiểm soát nhiễm trùng và giảm đau. Hầu hết các trường hợp cần phẫu thuật xâm lấn tối thiểu và phẫu thuật. Có 2 ngoại lệ, (1) kiềm hóa nước tiểu trong trường hợp sỏi acid uríc (2) điều trị steroid trong trường hợp xo8 hóa sau phúc mạc. Kiểm soát thận ứ nước khi chẩn đoán tiền sản sau sinh là dựa trên 2 yếu tố tiên lượng.

• có bệnh 2 bên không
• ứ nước nặng không, thai có đường kính bể thận lớn hơn 15mm trong tam cá nguyệt thứ 3 có nguy cơ suy thận lớn nhất.  

Bệnh cả hai bên

Bé có bệnh cả hai bên và/hoặc bàng quang căng là có nguy cơ bệnh đáng kể.  Những bé có 1 thận ứ nước nặng nên đáng giá siêu âm ngày đầu tiên sau sinh. Cả hai thận ứ nước thì có thể vị trí ứ nước ở bàng quang, như là nang niệu quản hai nang niệu đạo sau, có thể làm cho tổn thương thận tiếp diễn. nếu sau sinh vẫn còn thận ứ nước thì nên làm VCUG. Nếu bé trai thì nên làm PUV

(còn tiếp)

Dịch theo Emedicine Medscape Urology

---------------------------------------------------------------------------

1. Rose BD, Black RM. Manual of Clinical Problems in Nephrology. Boston, Mass: Little, Brown & Co; 1988:337-343.
2. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet. Jan 29-Feb 4 2005;365(9457):417-30.
3. Rasmussen PE, Nielsen FR. Hydronephrosis during pregnancy: a literature survey. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Mar 1988;27(3):249-59.
4. Pain VM, Strandhoy JW, Assimis, DG. Pathophysiology of urinary tract obstruction. In: Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, Wein AJ, eds. Campbell-Walsh Urology. Vol 2. 9^th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:1227-73.
5. Weidmann P, Beretta-Piccoli C, Hirsch D, Reubi FC, Massry SG. Curable hypertension with unilateral hydronephrosis. Studies on the role of circulating renin. Ann Intern Med. Oct 1977;87(4):437-40.
6. Vaughan ED Jr, Bühler FR, Laragh JH. Normal renin secretion in hypertensive patients with primarily unilateral chronic hydronephrosis. J Urol. Aug 1974;112(2):153-6.
7. Josephson S. Antenatally detected pelvi-ureteric junction obstruction: concerns about conservative management. BJU Int. May 2000;85(7):973.
8. Platt JF, Rubin JM, Ellis JH. Acute renal obstruction: evaluation with intrarenal duplex Doppler and conventional US. Radiology. Mar 1993;186(3):685-8.
9. Demko TM, Diamond JR, Groff J. Obstructive nephropathy as a result of retroperitoneal fibrosis: a review of its pathogenesis and associations. J Am Soc Nephrol. Apr 1997;8(4):684-8.
10. Klahr S. Pathophysiology of obstructive nephropathy. Kidney Int. Feb 1983;23(2):414-26.
11. Webb JA. Ultrasonography in the diagnosis of renal obstruction. BMJ. Oct 27 1990;301(6758):944-6.
12. Thoeny HC, Binser T, Roth B, Kessler TM, Vermathen P. Noninvasive assessment of acute ureteral obstruction with diffusion-weighted MR imaging: a prospective study. Radiology. Sep 2009;252(3):721-8.
13. Lupton EW, Testa HJ. The obstructive diuresis renogram: an appraisal of the significance. J Urol. Apr 1992;147(4):981-3.
14. Persutte WH, Hussey M, Chyu J, Hobbins JC. Striking findings concerning the variability in the measurement of the fetal renal collecting system. Ultrasound Obstet Gynecol. Mar 2000;15(3):186-90.
15. Robinson JN, Tice K, Kolm P, Abuhamad AZ. Effect of maternal hydration on fetal renal pyelectasis. Obstet Gynecol. Jul 1998;92(1):137-41.
16. Woodward M, Frank D. Postnatal management of antenatal hydronephrosis. BJU Int. Jan 2002;89(2):149-56.
17. Chung S, Majd M, Rushton HG, Belman AB. Diuretic renography in the evaluation of neonatal hydronephrosis: is it reliable?. J Urol. Aug 1993;150(2 Pt 2):765-8.
18. Taylor A Jr, Clark S, Ball T. Comparison of Tc-99m MAG3 and Tc-99m DTPA scintigraphy in neonates. Clin Nucl Med. Jul 1994;19(7):575-80.
19. Gordon I. Diuretic renography in infants with prenatal unilateral hydronephrosis: an explanation for the controversy about poor drainage. BJU Int. Apr 2001;87(6):551-5.
20. Koff SA. Postnatal management of antenatal hydronephrosis using an observational approach. Urology. May 2000;55(5):609-11.
21. Gordon I, Dhillon HK, Gatanash H, Peters AM. Antenatal diagnosis of pelvic hydronephrosis: assessment of renal function and drainage as a guide to management. J Nucl Med. Sep 1991;32(9):1649-54.
22. Kim DY, Mickelson JJ, Helfand BT, Maizels M, Kaplan WE, Yerkes EB. Fetal pyelectasis as predictor of decreased differential renal function. J Urol. Oct 2009;182(4 Suppl):1849-53.
23. de Bruyn R, Marks SD. Postnatal investigation of fetal renal disease. Semin Fetal Neonatal Med. Jun 2008;13(3):133-41.
24. Grattan-Smith JD, Little SB, Jones RA. MR urography evaluation of obstructive uropathy. Pediatr Radiol. Jan 2008;38 Suppl 1:S49-69.
25. Mamì C, Paolata A, Palmara A, et al. Outcome and management of isolated moderate renal pelvis dilatation detected at postnatal screening. Pediatr Nephrol. Oct 2009;24(10):2005-8.
26. Dacher JN, Mandell J, Lebowitz RL. Urinary tract infection in infants in spite of prenatal diagnosis of hydronephrosis. Pediatr Radiol. 1992;22(6):401-4; discussion 404-5.
27. Walsh TJ, Hsieh S, Grady R, Mueller BA. Antenatal hydronephrosis and the risk of pyelonephritis hospitalization during the first year of life. Urology. May 2007;69(5):970-4.
28. Coelho GM, Bouzada MC, Lemos GS, Pereira AK, Lima BP, Oliveira EA. Risk factors for urinary tract infection in children with prenatal renal pelvic dilatation. J Urol. Jan 2008;179(1):284-9.
29. Estrada CR, Peters CA, Retik AB, Nguyen HT. Vesicoureteral reflux and urinary tract infection in children with a history of prenatal hydronephrosis--should voiding cystourethrography be performed in cases of postnatally persistent grade II hydronephrosis?. J Urol. Feb 2009;181(2):801-6; discussion 806-7.
30. Lidefelt KJ, Herthelius M. Antenatal hydronephrosis: infants with minor postnatal dilatation do not need prophylaxis. Pediatr Nephrol. Nov 2008;23(11):2021-4.
31. Coplen DE. Prenatal intervention for hydronephrosis. J Urol. Jun 1997;157(6):2270-7. 
32. Kilby M, Khan K, Morris K, et al. PLUTO trial protocol: percutaneous shunting for lower urinary tract obstruction randomised controlled trial. BJOG. Jul 2007;114(7):904-5, e1-4.