BCG trong điều trị ung thư bàng quang

Hiện tại, bacillus Calmette-Guérin (BCG) là thuốc duy nhất được chấp nhận bởi FDA sử dụng điều trị chính trong ung thư bàng quang dạng carcinoma in situ (CIS) (hình bên). BCG "hất cẳng" phẫu thuật cắt bàng quang toàn phần cho điều trị CIS trong những năm giữa 1980. Tỷ lệ sống còn đặc hiệu (Disease-specific survival ) đạt tỷ lệ 63% trong 15 năm so với cắt bàng quang toàn phần.

Hình ảnh cổ điển của ung thư bàng quang insitu là phẳng, mảng như nhung. Tuy nhiên sử dụng phương pháp nhuộm đặc biệt như 5-aminolevulinic acid cho thấy với phương pháp soi bàng quang thông thường có thể bị bỏ qua.

BCG thường được sử dụng trong ung thư bàng quang. Tuy nhiên cũng có những chất khác nhưng về hiệu quả chưa vượt qua được BCG. Để cho BCG có hiệu quả thì hệ miễn dịch của bệnh nhân phải mạnh, và liều phải đủ để có thể gây phản ứng. Nghiên cứu cho thấy sử dụng BCG có thể tiêu diệt ung thư trong 70% bệnh nhân có CIS, để phòng ngừa tái phát nên bơm duy trì.   

Thông thường, BCG bơm mỗi 6 tuần. Quá trình 6 tuần tiếp tục nữa có thể lập lại nếu soi bàng quang thấy còn bướu. Những dữ liệu nghiên cứu gần đây thấy điều trị duy trì 3 tuần trong mỗi 6 tháng trong vòng 1-3 năm có thể cho kết quả lâu dài. Sinh thiết bàng quang định kỳ để đánh giá đáp ứng của ung thư.  

Cơ chế hoạt động của BCG

Có vài nghiên cứu àầu tiên cho thấy có phản ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên bề mặt của BCG phản ứng chéo với kháng nguyên của bướu bàng quang. Cơ chế này được qui cho là cơ chế tác dụng điều trị của BCG; tuy nhiên có những nghiên cứu sau này không công nhận lý thuyết này.

Một khi vào bàng quang vi trùng sống thâm nhập đại thực bào, thúc đẩy phản ứng miễn dịch và mô học tương tự như bệnh lao. BCG  có ái lực riêng với tế bào ung thư bàng quang, nơi mà protein vỡ ra và những mảnh của nó kết hợp với kháng nguyên có tính tương hợp mô trình diện trên bề mặt của tế bào, điều này dẫn đến đáp ứng độc tế bào trực tiếp tế bào-tế bào hay qua cytokine, để hủy tế bào.

Chống chỉ định BCG

Bao gồm ức chế miễn dịch, ung thư xâm nhập vào lớp cơ, bướu lớn, hay sử dụng kháng đông kèm theo. Có những báo cáo thấy vi khuẩn vaccine BCG được tìm thấy  trong mảnh ghép mạch máu ở bệnh nhân chết vì nhiễm khuẩn do BCG. Vì BCG là vi khuẩn sống thay đổ độc tính, nó có thể gây lao toàn thể khi nó xâm nhập vào tuần hoàn, có khả năng dẫn đến tử vong. Vì thế mà BCG chống chỉ định trong bệnh lý tiểu máu đại thể

Những chủng BCG

Trực khuẩn ban đầu vắc xin Calmette-Guérin (BCG) được phát triển tại Viện Pasteur từ một dòng suy yếu của Mycobacterium bovis, và sau đó xử lý để gửi đến khắp nơi trên thế giới. Hai sản phẩm thương mại BCG có sẵn ở Hoa Kỳ. Chủng Tice, mà là một substrain của sản phẩm Pasteur gốc, được sản xuất bởi CT Dược phẩm Organon . Chủng TheraCys được thực hiện bởi Aventis / Pasteur. Những sản phẩm này, ngoài substrain 172 Tokyo và substrain Đan Mạch, có sẵn ở các quốc gia khác ngoài Hoa Kỳ.

Không có một sản phẩm được chứng minh là tối ưu lâm sàng. BCG sống là yếu tố quan trọng đối với tinh hiệu quả của vắc-xin. Khả năng tồn tại này được đo bằng đơn vị CFU (CFUs). Một loại vắc-xin có không chứa  có hoặc rất ít sinh vật sống sẽ không hiệu quả lâm sàng. Một liều, hoặc là một ampule hoặc lọ, có thể thay đổi trọng lượng từ một sản phẩm khác, nhưng CFU nên giống nhau. Tice BCG có 1-8 × 10-8 CFUs. TheraCys có 10,5 + / -8,7 × 10-8 CFUs.

Trong một nghiên cứu so sánh Tokyo172 với vác - xin Connaught, Ikeda và các cộng sự phát hiện ra rằng vắc-xin Tokyo172 có 48,77 + / -5,43 CFUs cho một liều, trong khi chủng Connaught có 3,77 + / -1,45 CFUs [1] Điều này ngụ ý rằng một liều lượng nhỏ hơn của Tokyo172 là có thể sẽ có hiệu quả như một liều lượng lớn hơn nhiều của các chủng Connaught.

Kỹ thuật miễn dịch liệu pháp BCG

Để tạo ra một phản ứng với BCG, nên bơm BCG nhiều lần. Thông thường, 1 lần trong 1 tuần trong 6 tuần (6 lần) để thành giai đoạn cảm ứng, mặc dù một số bệnh nhân đáp ứng với bơm ít lần và cũng có bệnh nhân cần phải bơm nhiều lần. Nên theo dõi phản ứng của mỗi bệnh nhân mỗi lần bơm.

Giai đoạn cảm ứng được coi là hoàn thành khi phản ứng miễn dịch đã xảy ra. Khi bệnh nhân có các triệu chứng bàng quang kích thích, nước tiểu có chứa bạch cầu mà không có bằng chứng nhiễm trùng, và tiểu máu vi thể. Giống như bệnh nhân được chủng ngừa, giai đoạn điều trị này hoàn thành.

Cách bơm là BCG được chuẩn bị bằng cách hòa tan bột đông khô với dung môi đi kèm với sản phẩm này. Tiếp tục được pha loãng với nước muối, do đó, tổng khối lượng khoảng 30 mL

Nhân viên y tế nên đeo găng tay và tránh tràn hoặc chạm vào thuốc. BCG có thể gây ra một phản ứng mạnh mẽ tại chỗ như đau hoặc vết cắt. Nếu vaccine văng vào mắt, ngay lập tức rửa sạch. Đây là một chế phẩm có chứa sinh vật sống, quá trình quản lý, chuẩn bị và xử lý các nguồn cung cấp phải hết sức cẩn thận.

Một khi đã pha, BCG nên được sử dụng trong vòng 2-3 giờ. Nó được bơm vào bàng quang thông qua một ống thông nhỏ bằng trọng lực hoặc truyền nhỏ giọt chậm (vào bàng quang).

Thuốc sau bơm nên được giữ lại 1,5-2 giờ, sau thời gian đó bệnh nhân ó thể đi tiểu. Nếu bàng quang của bệnh nhân giữ lại hơn 60 mL nước tiểu sau khi đi tiểu ( nước tiểu tồn lưu), nên đặt thông tiểu lấy ra hết sau khi BCG được giữ lại trong 2 giờ (không để lâu hơn).

Bệnh nhân không phải ở lại phòng khám trong suốt thời gian mà BCG còn trong bàng quang. Bệnh nhân không nên dùng kháng sinh trong thời gian này. Các loại thuốc này có thể giết chết các sinh vật sống và phủ nhận hiệu quả của việc điều trị.

Bệnh nhân nên rửa bồn cầu vệ sinh với thuốc tẩy sau 3 lần đi tiểu, để tránh tiếp xúc với các thành viên khác trong gia đình.

Điều trị duy trì BCG

Khi xong gian đoạn tấn công (induction), một quá trình điều trị duy trì bắt đầu. Khi điều trị duy trì chứng tỏ giảm được àầng suất tái phát và tiến triễn của bệnh ung thư. Đó là bơm hàng tháng mỗi 3 táng hoăặc 6 tháng. Tầng số điều trị tối ưu là có thể khác nhau nhưng khuyến cáo của Southwest Oncology thấy 2-3 lần bơm mỗi 3 tháng là hiệu quả.^[2]

Hầu hết các chuyên gia khuyến cao điều trị duy trì trong 1 năm. Từ quan điểm miễn dịch học, thiết lập thời gian cũng khó vì bệnh nhân thì đa dạng và đây là sản phẩm sinh học liều lượng có thể khác nhau nhẹ trong mỗi lần bơm. Kích thích kháng gen cũng mạnh nếu bơm liên tiếp, nhưng giảm đáng kể nếu kích thích quá mức.

Những dữ kiện từ nghiên cứu của Palou và cs thấy bệnh nhân sạch bướu sau 6 tháng điều trị và không cần điều trị duy trì tiếp theo.^[3] Nhưng hầu hết các nghiên cứu cho thấy có lợi ích nếu điều trị duy trì kéo dài ít nhất 1 năm.

Bệnh nhân thường ít khi theo đầy đủ quá trình điều trị vì những triệu chứng kích thích bàng quang. trong những trường hợp này nên kéo dài thời gian bơm duy trì ra, liều có thể phải thay đổi. Thông thường một ống nhưng chúng ta có thể sử dụng 1/2 ống. Liều lượng phục thuộc vào phản ứng của bệnh nhân. Khi điều trị bằng Tokyo172 chỉ cần 25% liều vì sản phẩm này mạnh. Mục tiêu là đáp ứng miễn dịch chứ không kích thích quá mức hệ thống miễn dịch.

Tác dụng phụ của BCG

Thông thường, bơm 1-3 đầu tiên BCG gây ra rất ít tác dụng phụ, trừ khi bệnh nhân đã được chủng ngừa bằng vắc-xin BCG hoặc có một bệnh sử bệnh lao. Sau khi bơm liều thứ ba, bệnh nhân thường bắt đầu trải qua các triệu chứng bàng quang kích thích và / hoặc các triệu chứng giống như cảm cúm 24-72 giờ. Những triệu chứng này thường nhẹ và có thể được kiểm soát với các thuốc an thần và thuốc kháng histamine, và chúng thường được coi như là phản ứng thuận lợi miễn dịch điều trị. Gần 80% bệnh nhân có thể có loại phản ứng này.

Một nghiên cứu của Rosevear và cs thấy rằng tác dụng điều trị kém ở những bệnh nhân CIS, BCG cộng với interferon-α có liên quan với giai đoạn trước khi khối u, có 2 hoặc nhiều hơn lần thất bại với BCG trước đó, và một mô hình thất bại BCG [4].

Những bệnh nhân bị sốt cao hơn 39°C (102,2° F) và những người có tiểu máu đại thể, triệu chứng kích thích bàng quang nặng kéo dài hơn 72 giờ, nhiễm trùng đường tiết niệu, men gan cao, viêm khớp, viêm mào tinh tình hoàn, hoặc viêm tuyến tiền liệt cấp tính thì không nên điều trị bổ sung vắc-xin BCG cho đến các vấn đề này được giải quyết. Nếu tiếp tục BCG lại, một nửa hoặc liều hoặc 1/4 có thể sử dụng. Đây là những triệu chứng của một phản ứng BCG hệ thống, bơm thêm nữa không cần thiết, ức chế miễn dịch, và có khả năng gây chết người.

Phản ứng nặng với thuốc chủng ngừa BCG, bao gồm sốt cao cấp (ví dụ, nhiệt độ> 40°C [104 ° F]), nhiễm độc gan, suy hô hấp, ớn lạnh, sự bất ổn định huyết động học, và thay đổi trạng thái tâm thần, đe dọa tính mạng bệnh nhiễm trùng huyết. Đây là những trường hợp khẩn cấp, và bệnh nhân cần phải nhập viện.

Cấy nước tiểu phải được thực hiện vì có nhiều trường hợp nhiễm trùng huyết sau khi bơm thuốc vắc-xin BCG do vi khuẩn nhiễm trùng tiểu, chứ không phải là các sinh vật trong vắc-xin BCG. Sinh vật bệnh lao từ nước tiểu hoặc các mô thường khó nuôi cấy.

Nên được bắt đầu điều trị mà không cần chờ đợi kết quả kháng sinh đồ. Kháng sinh phổ rộng nên được tiêm tĩnh mạch, và bệnh nhân nên được bắt đầu điều trị chống lao, bao gồm rifampin, isoniazid, và cycloserine, là loại thuốc chống lao duy nhất để đạt đến mức độ diệt khuẩn trong vòng 24 giờ. Corticosteroid cũng được khuyến cáo ở một số bệnh nhân.

Từ khi điều trị bằng BCG, một số trường hợp tử vong được báo cáo, tất cả đều có thể là do sử dụng không đúng. Hiện nay, tử vong hiếm vì các bác sĩ lâm sàng đã học được làm thế nào để sử dụng thuốc tốt hơn và ngưng khi cần.

Nguồn emedicine.medscape.com/urology

1. Ikeda N, Honda I, Yano I, Koyama A, Toida I. Bacillus calmette-guerin Tokyo172 substrain for superficial bladder cancer: characterization and antitumor effect. J Urol. May 2005;173(5):1507-12.
2. Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, Montie JE, Gottesman JE, Lowe BA, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol. Apr 2000;163(4):1124-9.
3. Palou J, Laguna P, Millán-Rodríguez F, Hall RR, Salvador-Bayarri J, Vicente-Rodríguez J. Control group and maintenance treatment with bacillus Calmette-Guerin for carcinoma in situ and/or high grade bladder tumors. J Urol. May 2001;165(5):1488-91.
4. Rosevear HM, Lightfoot AJ, Birusingh KK, et al. Factors affecting response to bacillus calmette-guérin plus interferon for urothelial carcinoma in situ. J Urol. Sep 2011;186(3):817-23.